Comparison of warfarin dose calculation from pharmacogenetics and clinical data formula with the actual dose in patients

Abstract

Background and Objectives: Relationship between clinical factors such as gender, age, body mass index (weight and height), other diseases, health behavior, drug interactions and genetic polymorphisms of CYP2C9 and VKORC1 affect to various warfarin responses. Clinical and pharmacogenetic factors are considered for appropriate warfarin doses in individual person. However, general hospitals in Thailand have limitation from health economic reasons, therefore many patients could not reach pharmacogenetic testing for warfarin dosing considerations. Nowadays, there are many warfarin dosing formulas development based on clinical and pharmacogenetic factors. This study aimed to compare calculation between seven warfarin dosing formulas and warfarin actual doses in patients; warfarin dose requirements to achieve therapeutic INR levels, by using wild type of CYP2C9 and VKORC1 (CYP2C9 genotype *1/*1 and VKORC1 genotype A/A) for Thai population to select the most appropriate warfarin dosing formula for Thai patients.

Methods: This retrospective study included Thai’s subject patients aged 18 years and over who had been receiving warfarin, the therapeutic INR ranges between 2.0 to 3.0, achieved INR 2.0 to 3.0 at least two consecutive follow-ups with unchanged warfarin dose more than 1 month. Data collected from medical database and patient record system in Banglamung hospital, Chonburi province, between January 2017 and December 2022. Seven formulas of warfarin dosing; Tham et al, Miao et al, Gage et al, The International Warfarin Pharmaceutics Consortium, Sangviroon et al, Sarapakdi et al and Pongbangli et al were used to compare calculated doses with warfarin actual doses. The mean absolute error (MAE) was used for dose prediction and this study limited MAE less than or equal to 20 %.

Result: A total 389 patients who had been receiving warfarin were included in this study. Most of the participants were female 54.2 %, mean age 61.77 ± 14.27 years. Indication of warfarin were atrial fibrillation 83.29 %, deep vein thrombosis 10.28 %, pulmonary embolism 4.88 % and mechanical prosthetic valves 1.54%. Mean actual warfarin dose was 3.51 ± 1.49 milligrams per day or 24.58 ± 10.45 milligrams per week. Concomitant medications were simvastatin 53.78 %, atorvastatin 41.43 %, phenytoin 3.98 % and amiodarone 0.8 %. Mean warfarin dose from 7 formulas in ascending order were Miao et al 1.84 ± 0.32 milligrams per day, Pongbangli et al 2.64 ± 0.56 milligrams per day, Sangviroon et al 2.67 ± 0.27 milligrams per day, Tham et al 2.81 ± 0.60 milligrams per day, Sarapakdi et al 2.94 ± 0.56 milligrams per day, IWPC 3.01 ± 0.66 milligrams per day and Gage et al 4.15 ± 0.67 milligrams per day. Forecasting accuracy using MAE were Sarapakdi et al 28.84 %, IWPC 29.17 %, Tham et al 29.93 %, Pongbangli et al 31.95 %, Sangviroon et al 32.74 %, Gage et al 34.33 % and Miao et al 48.51 %.

Conclusions: All of seven formulas warfarin dosing calculated by using clinical factors with wild type pharmacogenetics in Thais (CYP2C9 genotype *1/*1 and VKORC1 genotype A/A). Comparison of warfarin dose calculation with actual warfarin doses in patients. All of seven’s formulas were MAE ranging from 28.84 % to 48.51 %. There were not any formulas in this study that shown calculated warfarin doses less than or equal to 20 %.

หลักการและวัตถุประสงค์ : ความสัมพันธ์ของปัจจัยในทางคลินิกต่างๆ ได้แก่ เพศ อายุ ค่าดัชนีมวลกาย (น้ำหนักและส่วนสูง) ภาวะโรคร่วม พฤติกรรมสุขภาพ และอันตรกิริยากับยาอื่น ร่วมกับภาวะพหุสัณฐานทางพันธุกรรมของยีน CYP2C9 และ VKORC1 มีผลต่อการตอบสนองต่อยาวาร์ฟารินที่แตกต่างกัน จึงทำให้มีการพิจารณาขนาดยาวาร์ฟารินในแต่ละบุคคลตามข้อมูลทางเภสัชพันธุศาสตร์ร่วมกับปัจจัยทางคลินิก อย่างไรก็ตามการตรวจทางเภสัชพันธุศาสตร์ในโรงพยาบาลทั่วไปของประเทศไทยยังเป็นข้อจำกัดด้วยเหตุผลทางเศรษฐศาสตร์สาธารณสุข จึงยังไม่มีการตรวจหาพันธุกรรมของยีนที่เกี่ยวข้องกับการตอบสนองของยา และมีการพัฒนาสูตรคำนวณที่ใช้ข้อมูลปัจจัยทางคลินิกร่วมกับเภสัชพันธุศาสตร์ออกมาหลากหลาย งานวิจัยนี้จึงมีวัตถุประสงค์เพื่อเปรียบเทียบขนาดยาวาร์ฟารินที่ได้จากสูตรการคำนวณร่วมกับปัจจัยทางคลินิกที่ถูกพัฒนาขึ้นมาจากการศึกษาต่าง ๆ ทั้ง 7 สูตรกับขนาดยาที่ใช้จริงในผู้ป่วยชาวไทยที่ทำให้ได้ระดับ INR อยู่ในช่วงการการรักษา โดยใช้ลักษณะทางเภสัชพันธุศาสตร์ของยีน CYP2C9 และ VKORC1 รูปแบบ wild type คือ CYP2C9 genotype *1/*1 และ VKORC1 genotype A/A สำหรับประชากรไทย เพื่อคัดเลือกสูตรการคำนวณขนาดยาวาร์ฟารินที่เหมาะสมสำหรับผู้ป่วยชาวไทย

วิธีการศึกษา : เป็นการวิจัยแบบย้อนหลัง กลุ่มตัวอย่างคือผู้ป่วยชาวไทยอายุ 18 ปีขึ้นไป รับประทานยาวาร์ฟาริน ที่มีค่าเป้าหมาย Therapeutic INR ที่ 2.0-3.0 ร่วมกับไม่มีการเปลี่ยนแปลงขนาดยาวาร์ฟารินเป็นระยะเวลามานานมากกว่า 1 เดือน และติดต่อกันอย่างน้อย 2 ครั้ง เก็บข้อมูลจากฐานข้อมูลเวชระเบียนของโรงพยาบาลบางละมุง จังหวัดชลบุรี ตั้งแต่เดือนมกราคม 2560 ถึง เดือนธันวาคม 2565 และนำข้อมูลมาทดสอบการคำนวณขนาดการใช้วาร์ฟารินในผู้ป่วยชาวไทยจากสูตรคำนวณของ Tham et al, Miao et al, Gage et al, The International Warfarin Pharmaceutics Consortium, Sangviroon et al, Sarapakdi et al และ Pongpangli et al โดยเปรียบเทียบกับข้อมูลขนาดยาวาร์ฟารินที่ใช้จริงในผู้ป่วย ทดสอบความแม่นยำของค่าพยากรณ์โดยใช้ค่าเฉลี่ยของความผิดพลาดสัมบูรณ์ (mean absolute error; MAE) ในการศึกษานี้ได้กำหนดให้ MAE ไม่เกิน 20%

ผลการศึกษา : กลุ่มตัวอย่างทั้งหมดจำนวน 389 ราย ส่วนใหญ่เป็นเพศหญิงร้อยละ 54.2 อายุเฉลี่ย 61.77 ± 14.27 ปี ใช้ยาวาร์ฟารินสำหรับข้อบ่งใช้ ภาวะหัวใจเต้นผิดจังหวะชนิดห้องบนสั่นพลิ้ว (atrial fibrillation) มากที่สุดร้อยละ 83.29 ข้อบ่งใช้อื่น ๆ รองลงได้แก่ ภาวะลิ่มเลือดอุดตันในหลอดเลือดดำ (deep vein thrombosis) ร้อยละ 10.28 ภาวะลิ่มเลือดอุดตันในปอด (pulmonary embolism) ร้อยละ 4.88 และผู้ป่วยที่เปลี่ยนลิ้นหัวใจชนิดโลหะ (mechanical prosthetic valves) ร้อยละ 1.54 ค่าขนาดยาวาร์ฟารินที่ใช้จริงในผู้ป่วยเฉลี่ย 3.51 ± 1.49 มิลลิกรัมต่อวัน หรือคิดเป็น 24.58 ± 10.45 มิลลิกรัมต่อสัปดาห์ ตัวยาอื่นที่ใช้ร่วมกับวาร์ฟารินพบว่ามียา simvastatin มากที่สุด ร้อยละ 53.78 รองลงมาคือ atorvastatin ร้อยละ 41.43, phenytoin ร้อยละ 3.98 และ amiodarone ร้อยละ 0.8 ค่าเฉลี่ยของขนาดยาวาร์ฟารินจากแต่ละสูตรคำนวณจากน้อยไปมากตามลำดับ ได้ดังนี้ Miao et al 1.84 ± 0.32 มิลลิกรัมต่อวัน, Pongbangli et al 2.64 ± 0.56, Sangviroon et al 2.67 ± 0.27 มิลลิกรัมต่อวัน, Tham et al 2.81 ± 0.60 มิลลิกรัมต่อวัน, Sarapakdi et al 2.94 ± 0.56 มิลลิกรัมต่อวัน, IWPC 3.01 ± 0.66 มิลลิกรัมต่อวัน และ Gage et al 4.15 ± 0.67 มิลลิกรัมต่อวัน ผลการทดสอบความแม่นยำของค่าการพยากรณ์ขนาดยา โดยเรียงลำดับ MAE จากน้อยไปมาก ได้ดังนี้ Sarapakdi et al 28.84 %, IWPC 29.17 %, Tham et al 29.93 %, Pongbangli et al 31.95 %, Sangviroon et al 32.74 %, Gage et al 34.33 % และ Miao et al 48.51 %

สรุปผล : ขนาดยาวาร์ฟารินที่ได้จากสูตรการคำนวณจากปัจจัยทางคลินิกร่วมกับลักษณะทางเภสัชพันธุศาสตร์ของผู้ป่วยชาวไทยแบบ wild type (CYP2C9 genotype *1/*1 และ VKORC1 genotype A/A) ทั้ง 7 สูตรในการศึกษานี้ เมื่อนำมาเปรียบเทียบกับขนาดยาที่ใช้จริงในผู้ป่วยชาวไทยที่ทำให้ได้ระดับ INR อยู่ในช่วงการรักษา พบว่าทั้ง 7 สูตรคำนวณมีค่า MAE อยู่ในช่วง 28.84 – 48.51 % โดยยังไม่มีสูตรคำนวณสูตรใดเข้าตามเกณฑ์ MAE ไม่เกิน 20% ที่กำหนด