ความสัมพันธ์ระหว่างปัจจัยทางพันธุกรรมและปัจจัยที่ไม่เกี่ยวข้องกับพันธุกรรมกับการเกิดอาการไม่พึงประสงค์ทางผิวหนังจากยาคาร์บามาเซปินในผู้ป่วยชาวไทย

Abstract

Background: Carbamazepine (CBZ) is a drug with an important role in treatment of epilepsy, neuropathic pain and bipolar disorders. However, CBZ-induced cutaneous adverse drug reactions (cADRs) is a major problem for the use of this drug. It is well known that patients with HLA-B*15:02 allele have the significant risk for severe cADRs i.e. Stevens Johnson syndrome (SJS/TEN) and toxic epidermal necrolysis (TEN). The association of other alleles and CBZ-induced SJS/TEN or maculopapular eruption (MPE) are not clear in Thai population due to the lack of studies and low incidences of such cADRs.

Objective: To investigate the association of HLA class I including non-genetic factors with carbamazepine-induced SJS/TEN or MPE in Thai patient.

Methods: This was a retrospective case-control study in Thai patients who had previously received carbamazepine at Neurological Institute of Thailand during 2007-2017. The total of study groups consisted of 89 participants, including 16 patients with SJS/TEN, 22 patients with MPE, and 51 patients as CBZ-tolerant control. The medical records were reviewed and genetic markers were analyzed.

Result: There were association between HLA-B*15:02 and HLA-A*02:03 and carbamazepine-induced SJS/TEN was observed (OR=14; p <0.001; 95%CI, 3.66-53.53 and OR=5.46; p=0.022; 95%CI, 1.30-22.80, respectively). HLA-B*51:01 was shown to be associated with CBZ-induced MPE (OR=4.71; p=0.049; 95%CI, 1.01-21.83). No no-genetic factors including age, dose, concurrent potential interacting drugs and history of drug allergy are associated with CBZ-induced cADRs.

Conclusion: This study demonstrated that the HLA class I gene was associated with SJS/TEN and MPE rash from carbamazepine. The assoication of non-genetic factors cannot be concluded from this study because it needs to be answered in future studies with more power.

ความเป็นมา ยาคาร์บามาเซปีนเป็นยาที่มีบทบาทสำคัญในโรคลมชัก อาการปวดเกี่ยวเนื่องกับระบบประสาทและโรคอารมณ์สองขั้ว อย่างไรก็ตามการเกิดผื่นแพ้ยาเป็นปัญหาที่สำคัญในการใช้ยานี้ซึ่งพบว่าอัลลีล HLA-B*15:02 เพิ่มความเสี่ยงในการแพ้ยาชนิด Stevens Johnson syndrome หรือ toxic epidermal necrolysis (SJS/TEN) แต่การศึกษาเกี่ยวกับอัลลีลชนิดอื่นกับการเกิด SJS/TEN หรือ maculopapular eruption (MPE) จากยาคาร์บาเมซปีนโดยเฉพาะในผู้ป่วยชาวไทยยังมีการศึกษาน้อย เนื่องจากอุบัติการณ์การแพ้ยาโดยทั่วไปมักไม่ได้เกิดบ่อยครั้ง

วัตถุประสงค์ เพื่อหาความสัมพันธ์ระหว่างยีน HLA class I รวมทั้งปัจจัยที่ไม่เกี่ยวข้องกับพันธุกรรมกับการเกิดผื่นแพ้ยาชนิด SJS/TEN หรือ MPE จากยาคาร์บามาเซปินในผู้ป่วยชาวไทย

วิธีการศึกษา เป็นการศึกษาแบบควบคุมกลุ่มโดยการสังเกตแบบย้อนหลัง จากผู้ป่วยชาวไทยที่มีประวัติการได้รับยาคาร์บามาเซปินที่สถาบันประสาทวิทยา ระหว่าง พ.ศ.2550-2560 มีอาสาสมัครที่เข้าร่วมในกลุ่มทดลองทั้งหมด 89 คน แบ่งเป็นอาสาสมัครที่เกิดผื่นแพ้ยาชนิด SJS/TEN จำนวน 16 คน ผื่นแพ้ยาชนิด MPE จำนวน 22 คน และอาสาสมัครในกลุ่มควบคุมที่ไม่เกิดผื่นแพ้ยาจำนวน 51 คน จากนั้นทบทวนประวัติของอาสาสมัครและตรวจวิเคราะห์หาลักษณะทางพันธุกรรม

ผลการศึกษา พบว่าอัลลีล HLA-B*15:02 (OR=14; p <0.001; 95%CI, 3.66-53.53) และ HLA-A*02:03 (OR=5.46; p=0.022; 95%CI, 1.30-22.80) มีความสัมพันธ์กับการเกิดผื่นแพ้ยาชนิด SJS/TEN จากยาคาร์บามาเซปิน และอัลลีล HLA-B*51:01 (OR=4.71; p=0.049; 95%CI, 1.01-21.83) มีความสัมพันธ์กับการเกิดผื่นแพ้ยาชนิด MPE ไม่พบว่ามีปัจจัยที่ไม่เกี่ยวข้องกับพันธุกรรม ได้แก่ อายุ ขนาดยา การใช้ยาที่อาจทำให้เกิดอันตรกิริยาระหว่างร่วมด้วย ประวัติการแพ้ยามีความสัมพันธ์กับการเกิดผื่นแพ้ยาจากยาคาร์บามาเซปิน

สรุป การศึกษานี้แสดงให้เห็นว่ายีน HLA class I มีความสัมพันธ์กับการเกิดผื่นแพ้ยาชนิด SJS/TEN และ MPE จากยาคาร์บามาเซปิน ส่วนปัจจัยที่ไม่เกี่ยวข้องกับพันธุกรรมต้องมีการศึกษาเพิ่มเติมในกลุ่มผู้ป่วยที่มีจำนวนมากกว่านี้ว่าเพิ่มความเสี่ยงต่อการเกิดผื่นแพ้ยาหรือไม่